21. Ar galiu paklausti mikroorganizmo užterštumo lygio ir atsparumo karščiui (D vertės) tyrimo metodo prieš sterilizaciją?
Atsakymas: mikrobinio užterštumo lygis paprastai sulaikomas filtruojant membraną, o po to perkeliamas į kietos terpės paviršių, kultivuojamas ir skaičiuojamas. Reikia mokėti už filtravimo tūrį ir sulaikytų mikroorganizmų skaičių, kad būtų užtikrintas pakankamas aptikimo greitis (pakankamas filtravimo išeiga) ir skaičiuojamumas (per daug sulaikytų mikroorganizmų, kad būtų galima suskaičiuoti).
22. Kaip apskaičiuoti skiepijimo kiekį pagal D reikšmę?
Ni – termotolerantiškų sporų inokuliacijos skaičius su biologiniu indikatoriumi; Užterštų mikroorganizmų kiekis prieš sterilizaciją neribojamas; Do – didžiausia leistina užterštų mikroorganizmų D vertė; Di yra bio-indikatoriaus termotolerantiškų sporų D reikšmė.
23. Galutiniams sterilizuotiems produktams likutinės tikimybės metodu, jei kiekvienos partijos mikroorganizmų kiekis yra ribinis prieš sterilizavimą, o ribinis bandymo laikas yra 72 valandos, o tikrasis nepertraukiamo gamybos ciklas yra daug trumpesnis nei 72 valandos, tyrimo rezultatas yra tik orientacinis. iki sterilizuoto produkto aseptinio garantinio lygio?
Atsakymas: Akivaizdu, kad mikroorganizmų kiekio tyrimo rezultatas prieš sterilizaciją gerokai atsilieka nuo gamybos proceso ir nėra skirtas tarpinei esamos produktų partijos kontrolei.
Patikrinimo reikšmė: pirma, įvertinti šios produktų partijos aseptikos užtikrinimo lygį; antra, sukaupus duomenis apie daugelio partijų mikrobų kiekį prieš sterilizuojant ilgą laiką, galima visiškai įvertinti kiekvieno gamybos sistemos proceso mikrobinio užterštumo būklę prieš sterilizavimą, kad būtų galima nustatyti, ar gamybos sistema gali veiksmingai kontroliuoti mikrobinį užterštumą geras lygis ir ar jį reikia tobulinti.
24. Ar galiu paklausti mikroorganizmų rūšių ir kiekio tyrimo metodo? Reikalinga įranga? Jei taikomas likutinės tikimybės metodas, ar būtina nustatyti mikroorganizmų kiekį gamybos procese ir kiek padidės sąnaudos, jei bus įdiegta? Ar, kaip stambus infuzijos gamintojas, reikėtų įsteigti specialią mikrobiologinę laboratoriją, kuri nustatytų mikrobinio užterštumo lygį prieš sterilizuojant likutinės tikimybės metodu?
Atsakymas: mikrobinio užterštumo laipsnis{0}}ty kiekis gali būti tiriamas pagal farmakopėjoje pateiktą mikrobų ribinės vertės tyrimo metodą; Mikroorganizmų rūšis paeiliui galima nustatyti šiais aspektais:
1) plika akimi stebėkite kolonijos morfologiją;
2) Mikroskopijos morfologija ir judumas;
3) Bendrasis biocheminis tyrimas: gramo dėmės arba 3 procentų KOH testas;
4) Biocheminis identifikavimas (tai yra API testas), siekiant nustatyti rūšis
Taikant likutinės tikimybės metodą, prieš sterilizuojant turi būti nustatytas produkto mikrobinio užterštumo lygis, įskaitant užterštų bakterijų virimo testą (pvz., 100 laipsnių, 15 minučių) ir mikrobų skaičių.
Mikrobiologinė laboratorija yra labai svarbi injekcijų gamintojams, o pagrindinės jos funkcijos turėtų apimti žaliavų ir pagalbinių medžiagų mikrobiologinį ribinį tyrimą, mikrobinio užterštumo tyrimą prieš sterilizaciją, produkto aseptinį tyrimą, bakterijų endotoksinų tyrimą, dinaminį gamybos aplinkos patikrinimą (oro dalelių, plaukiojančių bakterijų skaičių). ir nusėdančias bakterijas). Kvalifikuotos laboratorijos taip pat gali atlikti šiuos darbus: mikroorganizmų identifikavimą (rekomenduojama, kad grupės centrinė laboratorija atliktų API identifikavimą), biologinių rodiklių kalibravimą (tai yra D vertės nustatymas, siūloma centrinėje laboratorijoje įmonių grupė atlieka šį darbą).
25. Ar būtina patikrinti sterilizavimo procesą, jei naudojamas per-sterilizavimo metodas? Kuo skiriasi produkto tyrimo ir plėtros procesas ir tikrinimas, kai naudojamas faktinis likutinės tikimybės metodas?
Atsakymas: žinoma, reikalingas patikrinimas. ES CGMP priedo 83 straipsnis: visi sterilizavimo procesai turi būti patikrinti. Likutinės tikimybės metodas yra sterilizavimo proceso planavimas, kurį reikia patikrinti ir patvirtinti.
26. Ar per-nužudymo metodas yra tikras, kad nereikia atlikti mikroorganizmų poveikio tyrimų?
Atsakymas: per-žudymo metodo konotacija yra ta, kad mikroorganizmų skaičius produkte sumažinamas 12 logaritmų, o mikrobų užkrėtimo testas turi įrodyti, kad mikroorganizmų likutinė tikimybė yra ne didesnė kaip 10- 6, todėl per didelio žudymo metodu negalima atlikti mikroorganizmų poveikio bandymų.
27. Ar galutiniam sterilizuotam produktui taikoma atskira kiekvienos registruoti veislės įrangos patikra? Ar įrangą galima patikrinti tik vieną kartą, o kitos rūšys gali būti įprastai naudojamos? Ar įrangos patikros duomenys gali būti pridedami ne prie veislės patikros duomenų, o tik kaip archyviniai duomenys?
Atsakymas: Galutinio sterilizavimo produkto nereikia tikrinti atskirai kiekvienai registruoti veislei. Jei registruota veislė taiko tokias pačias arba žemesnes sterilizavimo sąlygas, įrangos patikra gali būti atliekama tik sterilizuojant aukštesnėje temperatūroje; Prie veislės patikros duomenų taip pat turėtų būti pridėti ir veislės sterilizavimo sąlygų įrangos patikros duomenys.
28. Ar sterilizuojant ne-tirpalo dozavimo formą, pusiau -kietą ar miltelių injekciją galima apskaičiuoti vertę, panašią į F0? Ar galite apskaičiuoti SAL? Kokia yra konkreti sąlyga?
Atsakymas: negali, bet gali apskaičiuoti SAL. Žr. ES sterilizavimo proceso pasirinkimo -sprendimų medį.
29. Ar galiu paklausti dėl auginimo terpės užpildymo testo, ar jis patikrintas gamybos linijai, ar deklaruotiems produktams (kiekvienas produktas turi būti užpildytas trimis partijomis, kad būtų patikrinta?
(1) Ar gamybos linijos patikra gali pakeisti deklaruoto produkto (panašių veislių) užpildymo testą?
(2) Kokios terpės norite, tioglikolato ir modifikuoto Martino?
(3) Ar atliekant GMP tikrinimą skirtingoms pakuotės specifikacijoms reikalingos trys užpildymo bandymų partijos?
Atsakymas: (1) Imituotas auginimo terpės užpildymo bandymas turėtų būti atliekamas pagal skirtingus produktus, pakuotės specifikacijas ir pakavimo formas. Pavyzdžiui, jei produktas yra miltelių įpurškimas, imituojamas terpės užpildymo bandymas paprastai pirmiausia užpildys skystą terpę, o tada užpildys imituojamo produkto aseptinius miltelius (pvz., PEG aseptinius miltelius); jei įpurškiama aseptiškai arba įšvirkščiama-sausų miltelių, reikia užpildyti tik skystą terpę; jei pakuotės specifikacijos yra 2 ml, 5 ml, 10 ml, net jei tam pačiam gaminiui reikia atlikti savo terpės modeliavimo užpildymo testą. Jei pakuotė yra buteliukų ar kitų formų (pavyzdžiui, užpildyto švirkšto, ampulės), atitinkamai turėtų būti atlikti imituoti auginimo terpės užpildymo bandymai, nes naudojamos skirtingos gamybos linijos.
Diana
(1) Konkrečiame darbe, atsižvelgiant į tai, kad terpės modeliavimo užpildymo bandymas iš tikrųjų yra sistemingas visos gamybos linijos patikrinimas, įskaitant gamybos įrangą, aplinką ir personalo veiklą ir kt., jei terpės modeliavimo užpildymo bandymas atliktas su prasčiausiai būklė, tai yra, butelis yra didžiausias, pildymo greitis yra lėčiausias, personalo yra daugiausia, laikas yra ilgesnis nei įprastas gamybos laikas ir tt, tada kiekvieno gaminio vidutinis modeliavimo užpildymo testas, kiekviena specifikacija gali taip pat gali būti atliekami be reikalo; jei tai ne pati prasčiausia būklė, tai turi būti atliekama sąlyga, reikia atlikti pagal produktą,.
(2) Plataus-spektro terpė paprastai naudojama gram-teigiamų, neigiamų, mielių ir pelėsių augimui skatinti, pvz., sojų triptono terpė, o anaerobinė terpė naudojama tik ypatingomis aplinkybėmis.
(3) Tik pirmos patikros metu kiekvienai specifikacijai reikia atlikti tris sėkmingus terpės modeliavimo užpildymo bandymus iš eilės, po kurių du kartus per metus ir po vieną terpės modeliavimo užpildymo bandymų seriją kiekvieną kartą.
30. Ar įmanoma stebėti filtro aseptinį poveikį dezinfekuojant ir montuojant atliekant terpės užpildymo testą, sterilizavus terpę, prieš užpildant, o po to filtruojant per filtro membraną?
A: vidutinio užpildymo bandymas yra visų etapų, įskaitant aseptinį filtravimą, aseptikos užtikrinimo laipsnio tyrimas. Rekomenduojama terpę paruošti ir tiesiogiai naudoti aseptiniam filtravimui ir vėlesniems užpildymo procesams. Praktiškai reikia atkreipti dėmesį į tai, kad netirpios dalelės neužblokuotų filtro.
31. Kiek vidutinio užpildymo testų partijų pakartotinai-patvirtinama du kartus per metus kiekvienais metais?
A: Kasmet pakartotinai patvirtinant gaminį, įprasta praktika yra atlikti vidutinio užpildymo bandymus du kartus per metus, kiekviena partija.
32. 2005 m. Kinijos farmakopėjos leidimo sterilaus auginimo laikas pakeistas į 14 dienų. Ar taip pat būtina pratęsti auginimo bandymą dviem temperatūromis po to, kai terpė imituojama ir užpildoma?
A: Bendras auginimo laikas neturi būti trumpesnis nei 14 dienų. Galima suskirstyti į dvi temperatūras (22,5 laipsnio ir 32,5 laipsnio) mažiausiai 7 dienoms arba vieną temperatūrą (22,5 laipsnio) tiesioginiam auginimui.
33. Paaiškinkite, koks statistinis metodas naudojamas ir kaip apskaičiuojama lentelė.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, kur P yra pasikliovimo riba, N yra imituotų butelių arba partijų skaičius ,0,1 proc. (užterštumo tikimybė)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1–X), kur P yra patikimumo riba, N yra butelių arba partijų skaičius ir 0,1 procento (užterštumo tikimybė)
Knygos 259 puslapyje yra lentelė apie ryšį tarp imituojamo pakavimo kiekio, taršos kiekio ir taršos tikimybės imituojamoje pakuotėje su 95 procentų patikimumo riba.
34. Penkiasdešimt -devintajame filme, esančiame 72 dalomojoje medžiagoje, minima, kad terpės užpildymo procedūrų skirtumai yra miltelių įpurškimo proceso patikrinimo panašumai ir skirtumai, šaldyti{3}}džiovinti milteliai injekcijos ir mažo tūrio injekcijos daugiausia yra ką, kaip, kur ir nuo ko baigti?
Atsakymas: aseptiniam miltelių įpurškimui terpės užpildymo forma turi tam tikrų ypatumų, jei norite paruošti imituotus aseptinius miltelius, į butelį su švirkštu įpilkite skystos terpės po supakavimo; arba padalykite aseptinės terpės miltelius atskirai. Baigę įpilkite sterilaus injekcinio vandens su švirkštu. Tačiau tikslas yra ištirti viso aseptinio pakavimo proceso aseptikos garantijos laipsnį.
35. Kaip patikrinti taros sandarumą?
A: Indo sandarumui patikrinti dažnai naudojami fiziniai ir mikrobiologiniai metodai. Fizinis aptikimas turi daug privalumų, tokių kaip didelis jautrumas, patogus naudojimas, greitas aptikimas ir maža kaina. Gaminio galiojimo laikotarpiu fizinių bandymų metodais galima nustatyti, ar pakuotės vientisumas atitinka nustatytus reikalavimus. Svarbi pakuotės vientisumo tikrinimo priežastis – užtikrinti, kad aseptiniai produktai išliktų sterilūs.
Todėl produkto pakuotės tyrimų ir plėtros etape turėtume apsvarstyti galimybę naudoti mikrobų invazijos testą arba fizinio tyrimo metodą, kuris buvo įrodytas ir yra veiksmingesnis už mikrobų aptikimą, siekiant nustatyti produkto pakuotės vientisumą. Tačiau norint atlikti produkto stabilumo testą efektyviu laikotarpiu, sunku atlikti mikrobų invazijos testą, todėl siūloma taikyti fizinį aptikimo metodą. Mikrobų invazijos testas yra sudėtingas galutinio sterilizavimo indo / sandarinimo sistemos vientisumo testas. Patikrinimo bandymo metu paimkite infuzinį buteliuką arba cilino buteliuką (buteliuką), įpilkite į terpę ir sterilizuokite įprastos gamybos linijos kamštį ir dangtelį. Tada konteinerio sandarinimo paviršius buvo panardintas į didelės koncentracijos judančių bakterijų tirpalą, o mikroorganizmų invazija buvo pašalinta, kultivuojama ir patikrinta, kad būtų patvirtintas konteinerio sandarinimo sistemos vientisumas. Tuo pačiu metu, norint patvirtinti auginimo terpės gebėjimą augti, reikėjo atlikti teigiamą kontrolinį testą.
36. Kodėl naudojant mikrobinį panardinimą talpyklos sandarumo patikrinimui iš anksto nuimti aliuminio dangtelį, nuėmus aliuminio dangtelį, yra tik guminis kamštis, todėl bandymo metu bus skysčio nutekėjimas ir poveikis patikrinimo rezultatai?
A: Aliuminio dangtelio nuėmimas turi sukurti griežtesnes sąlygas. Paskaitoje kaip pavyzdys pateikiamas užšaldymo{0}}džiovintų miltelių įpurškimas. Paprastai talpykloje yra didelis vakuumas, kuris nesukels nuotėkio. Testuotojas gali nuspręsti, ar aliuminio dangtelio nuėmimas yra tinkamas pagal jo gaminio savybes.
37. Tikrinant sandarumą, pvz., aliuminio būgnų patvirtinimą, rezultatų negalima stebėti atliekant vidutinės kokybės patikrą. Ar yra koks nors kitas būdas?
A: aseptinių žaliavų konteineriams rekomenduojama išbandyti fizinius metodus, pvz., infiltraciją sūrymu.
38. Koks yra bendras mėginių ėmimo nuotėkio patvirtinimo metu ir koks yra pakartotinio patvirtinimo laikotarpis?
Atsakymas: gali paimti bent 10 butelių nuo pradžios, vidurio, pabaigos nuo riebokšlio linijos, kad būtų galima atlikti bandymą, pradedant tikrinti reikia ištirti sandarinimo savybes skirtingu metu galiojimo laikotarpiu ir tada patikrinti, ar tai gali būti atlikta. kartą per metus.
39. Patvirtinimo gairėse yra reikalavimų dėl didelių infuzinių produktų sandarumo tikrinimo, bet nėra reikalavimų dėl sub-pakavimo ir šaldymo{2}}džiovintų produktų. Ar nereikia tikrinti sandarumo?
A: didelio tūrio įpurškimas, mažo tūrio įpurškimas, miltelių įpurškimas turi būti talpyklos sandarinimo patikrinimas.
40. Ar reikia atlikti visų injekcinių formų, pvz., ampulių ir fiziologinio tirpalo buteliukų, talpyklos sandarumo bandymus?
A: Talpyklos sandarinimo bandymas turi būti atliktas naudojant visas injekcijų dozavimo formas, tokias kaip ampulės ir fiziologinio tirpalo buteliukai. Tačiau naudojami metodai yra skirtingi. Fizikinio tyrimo metodas dažniausiai naudojamas ampulėse, o fizikiniai ir mikrobiologiniai metodai – cilino buteliuose.